Beta kariofilen (BCP, β-caryophyllene) hamuje aktywność lipazy monoacyloglicerolowej i zwiększa poziom 2-arachidonoiloglicerolu in vivo. To nowy mechanizm analgezji za pośrednictwem endokannabinoidów. W związku z tym ten terpen ma potencjał by stać się lekiem przeciwbólowym.

Beta kariofilen (BCP): właściwości i działanie tego terpenu

Badacze przetestowali skuteczność beta-kariofilenu w modelu ostrego bólu pooperacyjnego i ocenili jego wpływ na układ endokannabinoidowy. Szczurom podawano nośnik oraz 10, 25, 50 i 75 mg/kg terpenu. Odpowiedzi na bodźce mechaniczne oceniano za pomocą elektronicznego anestezjometru von Freya.

Beta kariofilen potrafi wchodzić w interakcje z układem endokannabinoidowym i to czyni go szczególnie wyjątkowym terpenem. Dane wykazały, że hamuje aktywność MAGL in vitro i in vivo, powodując wzrost poziomu 2-AG. Endokannabinoid 2-AG jest agonistą receptorów CB1 i CB2.

Naturalne źródła beta kariofilenu

Czym jest beta-kariofilen? To terpen, który został zatwierdzony przez Food and Drug Administration jako środek aromatyzujący, który może być stosowany w kosmetykach i dodatkach do żywności. Jest silnym środkiem przeciwzapalnym, który wykazał znaczne właściwości i działanie przeciwbólowe w badaniu ostrego bólu. To sugeruje, że może być alternatywą dla opioidów.

Nowe badanie opublikowane w Molecular Pharmacology pokazuje mechanizm addytywny (hamowanie lipazy monoacyloglicerolowej), poprzez który b-kariofilen może pośrednio zmieniać aktywność receptorów CB1 i CB2 i wykazywać swoje właściwości farmakologiczne.

Ból jest powszechnym problemem, który każdego roku dotyka miliony osób na całym świecie. W ostatnich latach liczba przepisywanych leków przeciwbólowych, w tym opioidów, gwałtownie wzrosła. Jednak w dziedzinie przewlekłego bólu nastąpił bardzo niewielki postęp lub innowacja. W ciągu ostatnich 50 lat następujące klasy leków były podstawą leczenia bólu: opioidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwdepresyjne (amitryptylina), leki przeciwpadaczkowe (gabapentyna), zikonotyd i ketamina. Jednak mniej niż 10 leków o nowych mechanizmach działania stało się dostępnych, a tylko jeden obecnie stosowany klinicznie został zaprojektowany na postawie określonych mechanizmów działania (tryptany na migrenę).

Właściwości i skuteczność beta kariofilenu

B-kariofilen (BCP, beta-kariofilen) jest lotnym związkiem. Występuje w dużych ilościach w olejkach eterycznych, wielu różnych przyprawach i roślinach. Znajdziemy go między innymi w goździkach, oregano, marihuanie, rozmarynie, czarnym pieprzu i chmielu. Instytut Badawczy Materiałów Zapachowych ocenił bezpieczeństwo BCP. Cząsteczka została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków oraz Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności jako środek aromatyzujący, który może być stosowany w dodatkach kosmetycznych i spożywczych. Został zgłoszony jako obiecujący środek do zapalenia stawów.

Dobrze ugruntowana skuteczność działania tego terpenu w tłumieniu niektórych form bólu i stanów zapalnych oraz jego niska toksyczność sprawiają, że jest on doskonałym kandydatem na lek przeciwbólowy. Jednak mechanizm jego działania przeciwbólowego pozostaje w dużej mierze nieznany. Badacze zauważyli bezpośrednią interakcję BCP z receptorem kannabinoidowym (CB2). W związku z tym, w oparciu o możliwe wiązanie z receptorem CB2, β-kariofilen był często opisywany jako ligand dla tego receptora kannabinoidowego. Ten mechanizm i wynikająca z niego klasyfikacja zostały jednak zakwestionowane przez nowsze badania, w których zaobserwowano słabe lub brak bezpośredniego wiązania terpenu z receptorami CB.

„W niniejszym badaniu zbadaliśmy przeciwbólowe działanie β-kariofilenu na hiperalgezję indukowaną chirurgicznie za pomocą nacięcia podeszwowego tylnej łapy u szczurów. Użyty model gryzoni jest uważany za podobny w kontekście podstawowych mechanizmów i rozwoju bólu pooperacyjnego u ludzi. Tutaj pokazujemy alternatywny mechanizm, za pomocą którego BCP może pośrednio zmieniać aktywność receptora CB. Wykazaliśmy, że BCP hamuje aktywność lipazy monoacyloglicerolowej (MAGL) w farmakologicznie istotnych stężeniach, a w konsekwencji zwiększa endogenne poziomy 2-arachido- noyloglicerolu (2-AG), agonisty zarówno dla receptorów CB2, jak i CB1. Na podstawie tych wyników postulujemy, że wzrost poziomu endokannabinoidu 2-AG i wynikająca z tego aktywacja receptorów CB2 i CB1 przyczyniają się do przeciwbólowych i przeciwzapalnych właściwości b-kariofilenu”. – czytamy w badaniu

Działanie beta-kariofilenu a inne kannabinoidy

Aby zbadać działanie przeciwbólowe BCP po operacji badacze wykorzystali nacięcie skóry i mięśni do indukcji bólu pooperacyjnego.

Po zakończeniu testów wrażliwości mechanicznej zwierzęta otrzymały drugą dawkę BCP lub roztworu nośnika. Trzydzieści minut po tej dawce zwierzęta znieczulono izofluranem i pobrano krew, rdzeń kręgowy i tkankę łapy otaczającą miejsce nacięcia.

Przeprowadzono analizę 14 endokannabinoidów znajdujących w osoczu, tkance łapy i tkance rdzenia kręgowego. Zastosowano modyfikację wcześniej opublikowanego testu.

„Aby ocenić właściwości przeciwbólowe beta kariofilenu i jego potencjalny mechanizm działania, skupiliśmy się na modelu bólu po nacięciu chirurgicznym. Wpływ b-kariofilenu na mechaniczne efekty hiperanalgetyczne u szczurów po operacji łapy, gdy podawano go w rosnących dawkach 10, 25, 50 i 75 mg/kg i.p., porównano z podawaniem nośnika. U zwierząt, które przeszły nacięcie skóry, skupiliśmy się na mechanicznych efektach hiperalgezji jako ważnej cechy bólu po nacięciu z dwóch głównych powodów: jest to bardzo często obserwowane w warunkach klinicznych bólu po nacięciu i, jak opublikowaliśmy wcześniej, jest wrażliwe na modulację farmakologiczną i biochemiczną”. – inforumują badacze

Zmiany były najbardziej wyraźne w grupie leczonej b-kariofilenem w dawce 75 mg/kg, wykazując poprawę PWR odpowiednio dla 30 i 60 minut po wstrzyknięciu. PWR dla tej grupy były tylko o 15% niższe niż wartości przed operacją. PWR oceniano również w nie naciętych lewych tylnych łapach badanych zwierząt. W dniu oceny PWR lewe łapy wykazywały średnio 41,4 ± 2,1 g (średnia ± S.D.) dla grupy nośnika. Z wyjątkiem umiarkowanego i przejściowego wzrostu PWR w grupie 75 mg/kg w 15 minut po wstrzyknięciu i.p. (51,7 ± 6,6 g), nie było zmian w PWR lewej łapy wśród wszystkich grup leczonych w porównaniu z kontrolą nośnika. Wskazuje to, że BCP selektywnie łagodził nadmierną reakcję na ból w łapach po chirurgicznym nacięciu skóry.

„W tym badaniu wykazaliśmy, że beta kariofilen hamował aktywność MAGL w farmakologicznie istotnych stężeniach. W konsekwencji zwiększał poziomy endogennego agonisty receptora CB 2-AG. W związku z tym uważamy, że hamowanie MAGL może przyczyniać się / dodawać do domniemanego agonizmu receptora CB przez BCP”. – czytamy w badaniu

Różnice w skuteczności działania beta kariofilenu w zależności od formy

W kilku badaniach kwestionowano, czy beta kariofilen działa jako bezpośredni agonista receptora CB2. Dlatego ważne było zbadanie, czy BCP może pośrednio działać na receptor CB2 poprzez 2-AG. BCP jest zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków oraz agencje europejskie jako dodatek do żywności, wzmacniacz smaku i środek aromatyzujący. Według doniesień wykazuje on również ważne działania farmakologiczne, takie jak działanie neuroprotekcyjne, przeciwnowotworowe, kardioprotekcyjne, hepatoprotekcyjne, gastroprotekcyjne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciwdrobnoustrojowe i  immunomodulujące. Niektóre badania sugerują również, że może być skuteczny w leczeniu kilku chorób i zaburzeń neurologicznych, takich jak niedokrwienie mózgu, zmiany w mózgu, neurozapalenie i problemy z neuronami korowymi, hipokampalnymi i móżdżkowymi oraz komórkami glejowymi. Działanie przeciwbólowe BCP w olejkach eterycznych i innych preparatach było już wcześniej badane. Rzeczywiście, olejki eteryczne bogate w BCP wykazały działanie antynocyceptywne w dawce 25-62,5 mg/kg.

Zawartość beta kariofilenu w olejkach eterycznych jest jednak często zmienna i, co zaskakujące, czysty terpen wykazuje podobne działanie przeciwbólowe jak kilka olejków eterycznych, w których BCP jest głównym związkiem aktywnym. Może to być związane z biodostępnością i udziałem innych składników olejku eterycznego w działaniu BCP. Czyste preparaty były testowane w różnych stężeniach w pojedynczych i wielokrotnych dawkach. W tym kontekście terpen wykazał działanie antynocyceptywne, czyli redukujące ból w dawkach 1-5 mg/kg u myszy.

„Zgodnie z naszą wiedzą, działanie przeciwbólowe beta kariofilenu w modelu ostrego bólu pooperacyjnego nie było wcześniej badane. Tutaj zaobserwowaliśmy zależny od dawki terpenu wzrost PWR preferencyjnie w chirurgicznie uszkodzonych łapach przy użyciu klinicznie istotnego modelu bólu pooperacyjnego. Nie możemy jednak wykluczyć dodatkowego działania przeciwzapalnego przyczyniającego się do efektu przeciwbólowego. Najniższa testowana dawka BCP (10 mg/kg) wykazała już znacznie wyższe PWR (145%-167%) po 15, 30, 60 i 90 minutach od wstrzyknięcia w porównaniu z kontrolą nośnika (100%)”. – informują naukowcy

Beta kariofilen wykazuje działanie przeciwbólowe

„Podanie dawki 75 mg/kg spowodowało reakcje wycofania łapy po 30 minutach od wstrzyknięcia (32,9 ± 3,5 g), które stanowiły 85% średniego PWR dla wszystkich wartości wyjściowych przed nacięciem, co wskazuje na silne działanie przeciwbólowe terpenu. Nasze dane wykazały niezwykle selektywną ulgę w bólu pooperacyjnym w naciętych łapach”. – kontynuują badacze

Którzy pacjenci mogą najbardziej skorzystać z terapii beta kariofilenem?

Kluczowe składniki układu endokannabinoidowego ulegają ekspresji na szlakach nocyceptywnych: na obwodzie w pierwotnych neuronach czuciowych, w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego oraz w wielu nadrdzeniowych obszarach mózgu związanych z percepcją i modulacją bólu. W rezultacie ukierunkowanie na układ endokannabinoidowy poprzez zwiększenie poziomu endogennych kannabinoidów (np. za pomocą hydrolazy amidu kwasu tłuszczowego (FAAH) lub inhibitorów MAGL) lub egzogennych ligandów kannabinoidowych (np. agonistów receptora CB1 lub CB2) może zmniejszyć transmisję nocyceptywną na wszystkich trzech poziomach neurofizjologicznych.

„Tutaj oceniliśmy wpływ leczenia beta kariofilenem na układ endokannabinoidowy i zaobserwowaliśmy zmiany w krążącym endokannabinoidzie 2-AG. Wyniki te doprowadziły nas do postawienia hipotezy, że BCP zwiększa poziom 2-AG poprzez hamowanie MAGL”. – czytamy w badaniu

Leki mocno rozpuszczalne w tłuszczach podawane we wstrzyknięciu dootrzewnowym mogą powodować bardzo wysokie stężenia w ośrodkowym układzie nerwowym ze względu na doskonałe ukrwienie w połączeniu z wysoką lipofilnością mózgu/rdzenia kręgowego. Następnie dochodzi do redystrybucji, co skutkuje obniżeniem stężenia w mózgu/rdzeniu kręgowym i wtórnym wzrostem stężenia w osoczu.

„Chociaż nie ocenialiśmy bezpośredniego wiązania / antagonizmu BCP z receptorami CB, nasze dane zdecydowanie sugerują, że hamowanie MAGL, a w konsekwencji zwiększone poziomy 2-AG, mogą przynajmniej przyczyniać się do skutecznego łagodzenia bólu obserwowanego po podaniu BCP szczurom po nacięciu łapy. Konieczne są dalsze badania w celu oceny tego mechanizmu działania BCP w przedklinicznych modelach bólu”. – donoszą badacze

Wcześniej sugerowano, że BCP może być domniemanym agonistą receptora CB2. Rzeczywiście, wiele charakterystycznych właściwości beta-kariofilenu, takich jak działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, można wyjaśnić za pomocą tego mechanizmu.

Jeżeli chcesz rozpocząć terapie medyczną marihuaną to sprawdź naszą zakładkę KLINIKI KONOPNE. Znajdziesz tam specjalistów z takich placówek jak KONOPNA KLINIKA, którzy umiejętnie poprowadzą twoją terapię.

Źródła:

1. Klawitter J., Weissenborn W., Gvon I., Walz M., Jackson M., Sempio C., Joksimovic S.L.,Shokati T., Just I., Christians U., Todorovic M.S. (2024). Molecular Pharmacology. b-Caryophyllene Inhibits Monoacylglycerol Lipase Activity and Increases 2-Arachidonoyl Glycerol Levels In Vivo: A New Mechanism of Endocannabinoid-Mediated Analgesia?